Quieren retirar del laboratorio uno de los procedimientos contra el cáncer más costosos.

Investigadores han desarrollado un método para crear células CAR-T directamente dentro del organismo, sin extraer linfocitos T ni someterlos a semanas de procesamiento en laboratorio. Nanopartículas polímero-lipídicas entregan a las células inmunitarias ARNm con la instrucción para un receptor antitumoral y, al mismo tiempo, inducen a las células a activarse y proliferar. Por ahora el método se ha probado solo en animales, incluido un modelo murino de cáncer de páncreas.

La terapia CAR-T habitual requiere la producción prácticamente individualizada del medicamento para cada paciente. Se extrae sangre al paciente, se aíslan los linfocitos T, se les dota genéticamente de un receptor quimérico de antígeno CAR, se expanden hasta cientos de millones de células y solo entonces se reintroducen. Desde la extracción hasta la infusión suele transcurrir tres a cinco semanas, y la terapia celular en EE. UU. puede costar cientos de miles de dólares.

El nuevo sistema pretende eliminar de la cadena la etapa de producción más compleja. En lugar de células reprogramadas listas, se introducen en la sangre partículas con ARNm. Tras la administración sistémica, los portadores desarrollados entregaron predominantemente las moléculas a los linfocitos T del bazo, donde las células mismas empezaron a producir el CAR necesario.

La principal dificultad de este enfoque ha impedido durante tiempo trasladar la producción de CAR-T al interior del organismo. Las nanopartículas lipídicas convencionales se acumulan preferentemente en el hígado y penetran mal en los linfocitos T. Algunos sistemas experimentales resuelven el problema con anticuerpos en la superficie de las partículas, pero la modificación adicional complica la producción, y la estimulación excesivamente prolongada de los receptores puede llevar a las células T a un agotamiento funcional.

Los autores combinaron lípidos con un polímero que contiene un derivado de arginina. El portador resultante cumple dos funciones a la vez: transporta ARNm y activa la vía de señalización intracelular PI3K/AKT/mTOR, que reconfigura el metabolismo del linfocito T y ayuda a la célula a activarse y dividirse. En los experimentos, esas células T mostraron menos signos de agotamiento que tras la estimulación estándar en laboratorio mediante CD3 y CD28.

Para verificar la acción antitumoral, los investigadores cargaron en las nanopartículas ARNm que codifica un CAR contra la proteína FAP. El blanco no estaba directamente en las células tumorales, sino en fibroblastos patológicos que rodean el tumor y forman su estroma. Tras la administración de las partículas, el organismo de los ratones generó por sí mismo células CAR-T que eliminaron los fibroblastos FAP-positivos y suprimieron el crecimiento de los tumores de páncreas.

Los investigadores probaron el mismo principio en modelos de fibrosis pulmonar y hepática. Los linfocitos T reprogramados dentro del organismo eliminaron fibroblastos patológicos y redujeron los signos de daño tisular. Los autores también informan sobre un pequeño número de efectos fuera del objetivo en los experimentos realizados.

Aún falta mucho para su aplicación en pacientes. No se han realizado ensayos clínicos en humanos, y los resultados en ratones no permiten evaluar ni la seguridad de una futura terapia ni su eficacia frente a tumores humanos. Además, el ARNm da a la célula una instrucción temporal, por lo que el CAR no debería producirse de forma permanente. Esta limitación puede aumentar el control sobre la terapia, pero para la supresión prolongada del cáncer puede ser necesario repetir las administraciones.

Si el enfoque supera con éxito ensayos posteriores, la terapia CAR-T podría potencialmente prescindir de la producción individual en laboratorio, que hoy sigue siendo costosa, lenta y compleja. Por ahora, los investigadores han demostrado un paso anterior pero fundamental: es posible reprogramar las células inmunitarias directamente dentro del organismo y hacer que actúen contra el blanco deseado sin cultivarlas previamente en laboratorio.