El ADN no cuenta toda la historia: descubren miles de variantes de proteínas no codificadas en el genoma humano

En proteínas humanas se detectaron miles de variantes, y parte de las sustituciones de aminoácidos no estaba codificada en la instrucción genética. En un gran análisis de datos sobre 29 tejidos sanos, los investigadores identificaron 13 910 variantes localizadas con confianza, correspondientes a 7215 sustituciones únicas de un aminoácido. Algunos cambios surgieron sin una causa genética detectable, se repitieron en distintas personas y afectaron regiones funcionalmente importantes de las proteínas.

El número total incluye tanto variantes vinculadas a diferencias genéticas comunes y mutaciones somáticas, como sustituciones que los autores clasifican como no genéticas. Por tanto, el resultado no implica que todas las variantes encontradas estén ausentes del ADN. La conclusión principal del trabajo es otra: la secuencia del genoma no siempre permite enumerar de antemano todas las formas de proteína que están realmente presentes en el organismo.

En el esquema habitual, la célula primero copia la información del ADN al ARN mensajero, luego el ribosoma lee la secuencia de codones y durante la traducción ensambla la proteína a partir de aminoácidos. Las diferencias pueden aparecer en cualquier etapa. Una mutación modifica el ADN original, un error en la transcripción surge durante la creación del ARN, y un error en la traducción puede reemplazar un aminoácido directamente en una molécula proteica individual, sin alterar el genoma.

Para distinguir esos escenarios, los investigadores combinaron los datos de espectrometría de masas de proteínas con la secuenciación de ARN. La espectrometría de masas permitía detectar péptidos con un aminoácido reemplazado, tras lo cual los resultados se comparaban con las secuencias de ARN. Si un cambio genético apropiado estaba presente también a nivel de ARN, la variante podía relacionarse con una alteración de la secuencia genética. Si la sustitución proteica persistía con una cobertura suficiente de ARN pero no se encontraba el cambio nucleotídico correspondiente, surgían motivos para buscar una explicación no genética.

Los autores verificaron además experimentalmente parte de esas sustituciones en proteínas purificadas. Otra prueba se realizó en líneas celulares bajo falta de aminoácidos. En condiciones de privación de aminoácidos surgían combinaciones repetidas y características de sustituciones, lo que concuerda con errores del aparato celular de ensamblaje de proteínas y demuestra que el efecto observado no puede reducirse simplemente a ruido aleatorio de las mediciones.

Un interés particular despertaron cientos de formas proteicas no genéticas que aparecían en varias personas sanas o que afectaban sitios funcionales conocidos de las proteínas. La repetición es importante, ya que un error aleatorio de síntesis podría ocurrir una vez y desaparecer. Las mismas sustituciones en distintas muestras permiten un escenario más interesante: la célula puede crear con regularidad un pequeño conjunto de formas proteicas alternativas junto con la versión principal.

Los investigadores sostienen que ese mecanismo amplía el llamado espacio de secuencias proteicas. El código genético limita estrictamente el conjunto de cambios que se pueden obtener con una sola mutación del ADN, porque para pasar de un aminoácido a otro a veces hay que cambiar varios nucleótidos. Los errores de síntesis proteica pueden sortear esa limitación y crear temporalmente variantes a las que el genoma le resulta más difícil acceder por la vía habitual.

Por ahora no se puede considerar que todas las sustituciones encontradas sean útiles o funcionales. Los autores muestran la repetición de varias variantes y su presencia en regiones importantes de las moléculas, pero para la mayoría de las sustituciones el efecto biológico aún debe comprobarse de forma individual. El trabajo tampoco afirma la aparición de nuevas mutaciones heredables: una variante proteica no genética no cambia la secuencia original del ADN y puede desaparecer tras la degradación de la molécula y la síntesis de una nueva.

Los resultados amplían la visión habitual sobre la relación entre el genoma y las proteínas. Un mismo conjunto de instrucciones genéticas puede dar lugar a un conjunto de moléculas más diverso que el que se deduce de la secuencia del ADN, y parte de esa diversidad surge directamente durante la transmisión y ejecución de la información genética. Si la función de las sustituciones repetidas se confirma en futuros experimentos, al estudiar enfermedades y las particularidades individuales del organismo habrá que tener en cuenta no solo las variantes genéticas, sino también los cambios que aparecen en el camino del gen a la proteína madura.