Trasplantan a pacientes células cardíacas cultivadas en laboratorio; un año después el corazón bombea mejor

La insuficiencia cardiaca avanzada gradualmente priva al corazón de la capacidad de bombear sangre con normalidad. El paciente puede quedarse sin aliento después de unos pocos pasos, le resulta difícil acostarse horizontalmente y las descompensaciones lo llevan con regularidad al hospital. La medicina moderna todavía no sabe cómo devolver las células cardiacas muertas. En China, los médicos intentaron compensar la pérdida de otra manera: durante la cirugía se inyectaron en el miocardio dañado cardiomiocitos cultivados en laboratorio. Al cabo de un año, la terapia celular produjo mejoras notables en varios indicadores de la función cardíaca y de la tolerancia al ejercicio.

En el ensayo participaron 20 pacientes con insuficiencia cardiaca isquémica grave con fracción de eyección reducida. El ventrículo izquierdo de todos los participantes expulsaba en una contracción no más del 45% de la sangre que contenía. En la enfermedad coronaria las arterias coronarias no suministran al músculo cardíaco suficiente sangre y oxígeno. Si el suministro de sangre se interrumpe durante mucho tiempo, parte de los cardiomiocitos muere y disminuye la capacidad contráctil del corazón.

Los pacientes necesitaban revascularización coronaria mediante bypass aortocoronario. Durante la cirugía los cirujanos crean una vía alternativa para la sangre alrededor del segmento estrechado u obstruido de la arteria coronaria. El bypass mejora el riego del miocardio conservado, pero no devuelve las células cardiacas ya muertas. En la insuficiencia cardiaca extremadamente avanzada puede ayudar el trasplante de corazón, sin embargo el número de órganos donantes es limitado.

La terapia celular pretende resolver otro objetivo: llevar nuevas células cardiacas a las zonas dañadas. Para su producción se utilizaron células madre pluripotentes inducidas, abreviadas iPSC. A partir de células adultas se reprograma a las células hasta devolverles un estado en el que pueden desarrollarse nuevamente en distintos tipos celulares del organismo. Luego los científicos orientan su diferenciación hacia el tipo deseado y cultivan cardiomiocitos.

El método no requiere células madre embrionarias. El material de partida se obtiene de células adultas y la reprogramación les devuelve la pluripotencia, es decir la capacidad de convertirse en distintos tipos celulares especializados. Para el tratamiento cardiaco las iPSC obtenidas se cultivaron hasta la etapa de cardiomiocitos y se preparó el producto celular para su administración directa en el miocardio.

Los 20 participantes se asignaron aleatoriamente en dos grupos de diez. Todos se sometieron a revascularización coronaria mediante bypass. Al primer grupo, además, durante la cirugía se le inyectaron cardiomiocitos en el músculo cardíaco; al segundo grupo se le practicó solo el bypass. La comparación permitía separar los cambios debidos a la terapia celular del efecto de la propia operación.

Tras el tratamiento quirúrgico los médicos siguieron a los pacientes durante 12 meses. El estado del corazón se evaluó mediante técnicas de imagen médica, análisis de laboratorio y pruebas funcionales. El objetivo principal del ensayo temprano fue la seguridad. Al usar células derivadas de iPSC es especialmente importante controlar el riesgo de crecimiento tumoral y de arritmias cardíacas peligrosas.

A los dos meses, nueve de los diez pacientes sometidos a la terapia celular alcanzaron la clase funcional II de insuficiencia cardiaca según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA). En la clase II la persona se siente bien en reposo y la actividad física habitual causa solo una limitación leve por disnea, fatiga u otros síntomas. En esos pacientes disminuyeron la disnea y la sensación de opresión en el pecho. En el grupo de control se recuperaron hasta un nivel comparable seis de cada diez.

La diferencia también se manifestó en la prueba de marcha de seis minutos. El paciente camina por una superficie plana durante seis minutos y luego los médicos miden la distancia recorrida. Esta prueba muestra hasta qué punto la insuficiencia cardiaca limita la actividad física en condiciones cercanas a la vida diaria habitual. Tras la terapia celular, los participantes en promedio pudieron recorrer 168,8 metros más que antes del tratamiento. El incremento fue casi el doble del observado en el grupo de control.

Al final del seguimiento de 12 meses la ventaja de la terapia celular se mantuvo según varios indicadores objetivos. Los pacientes realizaron mejor la prueba de seis minutos, mejoró más su riego sanguíneo del miocardio y aumentó el engrosamiento relativo de la pared del corazón durante la contracción. Este último indicador ayuda a evaluar cuán activamente se contrae el miocardio.

Sin embargo, no se puede resumir los resultados afirmando que la función cardiaca se recuperó por completo en nueve de los diez pacientes al cabo de un año. Los autores de la publicación no encontraron una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos a los 12 meses en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, el volumen ventricular, el área de tejido cicatricial, la clase funcional de insuficiencia cardiaca ni los resultados de un cuestionario de calidad de vida. Por tanto, el estudio indica la mejora de indicadores funcionales e instrumentales concretos, pero por ahora no demuestra la recuperación total de la función cardiaca.

Los cambios en el trabajo de bomba también se evaluaron por el volumen sistólico, es decir la cantidad de sangre que el corazón expulsa en una contracción. En el grupo de terapia celular este indicador aumentó, mientras que en los pacientes que recibieron solo un bypass disminuyó. Al mismo tiempo, las técnicas de imagen mostraron una mejora del riego global del miocardio y de la contractilidad de sus paredes en los pacientes que recibieron cardiomiocitos.

Los diez participantes del grupo celular sobrevivieron durante todo el período de seguimiento de 12 meses. En el grupo de control un paciente murió repentinamente ocho meses después de la operación. Una muestra de 20 personas es demasiado pequeña para evaluar la influencia de la terapia sobre la mortalidad a partir de un solo caso. El estudio no fue diseñado originalmente para comprobar si el tratamiento prolonga la vida.

Las arritmias cardiacas requirieron atención especial. Durante las primeras cuatro semanas tras la administración de células, en los diez pacientes apareció un ritmo idioventricular acelerado. En esa arritmia los impulsos comienzan en los ventrículos del corazón y la frecuencia de contracción sobrepasa la habitual de un ritmo de sustitución ventricular. Con mayor frecuencia la alteración surgía entre cinco y siete días después del trasplante celular.

En dos pacientes se registró taquicardia ventricular clínicamente significativa con una frecuencia superior a 140 latidos por minuto. La máxima intensidad de la arritmia se produjo en la segunda o tercera semana después del procedimiento. En ambos casos se logró restaurar el ritmo normal mediante cardioversión, tras lo cual la taquicardia ventricular cesó por completo. Los investigadores no registraron taquicardia ventricular sostenida en el periodo de observación entre el primer y el sexto mes.

En 12 meses los médicos tampoco detectaron tumores relacionados con las células administradas. El control del crecimiento tumoral es especialmente importante al usar iPSC. Tras la reprogramación, las células pueden dividirse activamente y diferenciarse en distintos tejidos, por lo que los fabricantes de productos celulares deben lograr la transformación lo más completa posible del material inicial al tipo celular deseado y excluir la presencia de células indiferenciadas residuales.

Por tanto, los resultados de seguridad no pueden describirse como la ausencia total de complicaciones. El estudio no detectó tumores ni taquicardia ventricular sostenida, sin embargo en todo el grupo de terapia celular aparecieron arritmias ventriculares tempranas. Los autores indican expresamente que ensayos posteriores deberán determinar la relación beneficio–riesgo al trasplantar cardiomiocitos cultivados a partir de células madre pluripotentes inducidas.

El estudio incluyó solo a 20 personas y se realizó en un único centro médico, por lo que los datos obtenidos son insuficientes para aplicar el método en la práctica clínica habitual. La pequeña muestra dificulta especialmente evaluar complicaciones raras, el efecto del tratamiento sobre la mortalidad y la durabilidad de las mejoras durante varios años. Los autores califican el ensayo como una etapa temprana de investigación clínica y la seguridad del procedimiento fue el criterio final principal.

Al mismo tiempo, el ensayo se convirtió en el mayor estudio aleatorizado y controlado de cardiomiocitos derivados de iPSC en pacientes con insuficiencia cardiaca grave. Otros grupos también investigan métodos regenerativos para tratar el corazón: los cardiomiocitos perdidos casi no se reponen por sí mismos, por ello los científicos prueban distintas formas de aportar al corazón tejido nuevo y contráctil.

La siguiente etapa debe responder a preguntas que un estudio con 20 participantes no puede resolver. La fase III del ensayo de la terapia celular se inició en varios hospitales de China. En una muestra mayor de pacientes los médicos planean comprobar la duración de las mejoras, la frecuencia de complicaciones y la seguridad de los cardiomiocitos trasplantados. Se prestará atención especial a las arritmias ventriculares tempranas, ya que las alteraciones del ritmo siguen siendo una de las principales limitaciones del método.