Algoritmos contra picaduras de serpiente: una nueva era en la creación de antídotos

En los últimos años, la IA ha logrado predecir con éxito la estructura tridimensional de las proteínas, moléculas complejas esenciales para la vida. Ahora, los investigadores buscan formas de aplicar estas tecnologías en la práctica, por ejemplo, para salvar a las personas tras una mordedura de serpiente.

En el estudio participó David Baker, de la Universidad de Washington, quien recibió el Premio Nobel en diciembre. Su equipo demostró cómo las herramientas computacionales modernas permiten resolver problemas que antes parecían prácticamente imposibles.

El veneno de serpiente es una mezcla extremadamente compleja de toxinas, en su mayoría proteínas. Al morder, estas toxinas atacan el cuerpo de varias formas: unas destruyen las células, otras bloquean la transmisión de señales nerviosas y algunas provocan hemorragias internas. Actualmente, los médicos combaten el envenenamiento con anticuerpos, proteínas protectoras que se unen a las células dañinas para impedir su acción. Para obtener anticuerpos, se inyectan pequeñas dosis de veneno en animales, suficientes para provocar una respuesta inmunitaria pero no para causar la muerte.

El principal problema de los antídotos tradicionales es su inestabilidad. Los anticuerpos requieren refrigeración constante y, aun así, mantienen su actividad solo por un tiempo limitado. La producción de nuevos lotes de medicamentos implica realizar inyecciones repetidas a los animales y extraerles sangre, lo que resulta en un proceso lento, costoso y poco ético.

El objetivo era encontrar una alternativa a los anticuerpos: diseñar proteínas más pequeñas y de estructura más simple. Esto permitiría sintetizarlas en bacterias y producir un medicamento que posiblemente no requiera refrigeración. Esto es especialmente importante porque la mayoría de las mordeduras de serpiente ocurren en áreas rurales o en la naturaleza, lejos de centros médicos.

Los científicos se centraron en una familia de proteínas venenosas conocidas como toxinas de tres dedos. Su nombre proviene de su inusual estructura tridimensional: tres cadenas de aminoácidos paralelas forman un patrón característico similar a tres dedos. En bioquímica, estas estructuras se denominan hojas beta antiparalelas. Estas toxinas se encuentran en los venenos de las serpientes más peligrosas del mundo, como las mambas, los taipanes y las cobras.

A pesar de su estructura relativamente simple, estas toxinas causan dos tipos principales de daño. Algunas destruyen las membranas celulares perforándolas, lo que provoca la muerte masiva de tejidos. Otras bloquean los receptores de acetilcolina, un neurotransmisor clave en la comunicación entre las células nerviosas, causando parálisis muscular, incluida la de los músculos respiratorios.

Dado que los mecanismos de acción de las toxinas son diferentes, los científicos desarrollaron defensas específicas para cada tipo. Para crear proteínas neutralizadoras, emplearon varias herramientas de IA: RFdiffusion, basada en el conocido algoritmo Rosetta Fold, el programa especializado ProteinMPNN y la famosa AlphaFold 2 de DeepMind.

Primero, RFdiffusion diseñó estructuras de proteínas capaces de bloquear las hojas beta, los "dedos" de las toxinas responsables de su unión a los receptores nerviosos. Luego, ProteinMPNN identificó las secuencias de aminoácidos necesarias para que las nuevas proteínas adquirieran la forma deseada.

En la siguiente etapa, AlphaFold 2 y Rosetta calcularon la fuerza de interacción entre las proteínas diseñadas y las toxinas. De los 44 modelos propuestos por la computadora, los investigadores seleccionaron aquellos con los índices de unión más altos. Posteriormente, usaron RFdiffusion para crear modificaciones con aún mayor afinidad hacia los elementos tóxicos. Aproximadamente el 15 % de las opciones mostraron características mejoradas.

Para comprobar la precisión de las predicciones computacionales, el equipo utilizó bacterias para producir tanto las toxinas como las proteínas neutralizadoras. Al estudiar la estructura de sus complejos, confirmaron que las predicciones de los algoritmos eran sorprendentemente precisas: las moléculas interactuaban exactamente como lo calculó el programa.

En experimentos con ratones, la nueva proteína mostró resultados impresionantes. Protegió completamente a los animales del veneno incluso cuando su cantidad era cinco veces mayor que la de la toxina. Más importante aún, el antídoto fue efectivo incluso al administrarlo 30 minutos después del envenenamiento, aunque en ese caso se necesitó una dosis diez veces mayor. Este escenario se asemeja más a las condiciones reales, donde la ayuda rara vez llega de inmediato.

Con las toxinas del segundo tipo, aquellas que destruyen las membranas celulares, el caso fue más complicado. Estas son especialmente peligrosas porque forman parte del veneno de las cobras escupidoras, capaces de atacar a distancia. Los científicos crearon proteínas que se unían bien al veneno, pero en los experimentos con ratones no lograron prevenir el daño tisular. Esto indica que el mecanismo de destrucción de membranas aún no se comprende completamente y que posiblemente los investigadores intentaron bloquear las regiones equivocadas de la molécula.

Por ahora, el trabajo sigue siendo experimental. El veneno de serpiente es una mezcla extremadamente compleja que contiene docenas de toxinas diferentes, y los científicos solo han neutralizado dos de ellas. Además, los antídotos desarrollados son altamente específicos: un antitoxina eficaz contra una especie de serpiente puede no funcionar contra toxinas de especies emparentadas.

Sin embargo, el estudio demuestra una vez más el potencial de la inteligencia artificial en biología y medicina. Hace solo unos años, predecir la estructura de una proteína capaz de unirse eficazmente a una molécula patógena era prácticamente imposible. Incluso las ideas iniciales exitosas requerían meses o años de investigaciones de laboratorio para perfeccionarlas experimentalmente. Ahora, todos estos cálculos pueden realizarse en una computadora en cuestión de días o semanas.